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1、stemistemi抗凝治抗凝治抗凝治抗凝治疗疗循循循循证证之路之路20072007年年年年5 5月月月月1818日日日日 fda fda批准抗凝药物克赛批准抗凝药物克赛批准抗凝药物克赛批准抗凝药物克赛（依诺肝素钠针剂）（依诺肝素钠针剂）（依诺肝素钠针剂）（依诺肝素钠针剂）用于急性用于急性用于急性用于急性stst段抬高型心梗（段抬高型心梗（段抬高型心梗（段抬高型心梗（stemistemi）患者的新适应症）患者的新适应症）患者的新适应症）患者的新适应症 在接受溶栓及内科治疗或在接受溶栓及内科治疗或pcipci治疗的急性治疗的急性stemistemi患者中已经证明，克赛患者中已经证明，克赛可以降低
2、再发心梗或死亡复合终点发生率。可以降低再发心梗或死亡复合终点发生率。 fdafda之所以做出上述批准，是基于一项里程碑研究之所以做出上述批准，是基于一项里程碑研究extractextract-timi 25-timi 25研研究结果，该研究入选患者超过究结果，该研究入选患者超过2000020000例，该研究结果已经在例，该研究结果已经在20062006年年4 4月月6 6日日的新英格兰杂志上发表。的新英格兰杂志上发表。 “ “在在stemistemi患者治疗选择的评价方面，患者治疗选择的评价方面，fdafda的批准具有里程碑式意义，的批准具有里程碑式意义，随着依诺肝素这一新适应症的批准，克赛治
3、疗谱贯穿了包括随着依诺肝素这一新适应症的批准，克赛治疗谱贯穿了包括ua/nstemiua/nstemi以以及及stemistemi在内的所有在内的所有acs”acs” （dr. dr. elliott antman）acute coronary syndromeacute coronary syndromeno st elevation-no st elevation-非非非非st st 段抬高段抬高段抬高段抬高st elevation-st st elevation-st 段抬高段抬高段抬高段抬高unstable angina不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛nqwmi-非非q波波心梗心梗 qwm
4、i- q波心梗波心梗 myocardial infarction心肌梗死心肌梗死nstemi-非非st段抬高段抬高acute coronary syndromeacute coronary syndrome急性冠脉综合症急性冠脉综合症acs治疗策略治疗策略 阻止疾病进展阻止疾病进展阻止疾病进展阻止疾病进展 阻止心肌缺血发展阻止心肌缺血发展阻止心肌缺血发展阻止心肌缺血发展 恢复并维持心脏血流恢复并维持心脏血流恢复并维持心脏血流恢复并维持心脏血流 stemistemistemistemi的治疗目标的治疗目标的治疗目标的治疗目标: : : : 溶栓溶栓: : 链激酶、尿激酶、链激酶、尿激酶、rtpa
5、rtpa 减少血栓形成、稳定血凝块减少血栓形成、稳定血凝块: :阿司匹林阿司匹林, , 波立维波立维 减少心肌需氧减少心肌需氧: : 硝酸甘油硝酸甘油, beta, beta受体阻滞剂受体阻滞剂 再灌注是基石再灌注是基石再灌注是基石再灌注是基石 时间就是心肌时间就是心肌时间就是心肌时间就是心肌 ua/nstemiua/nstemiua/nstemiua/nstemi的治疗目标的治疗目标的治疗目标的治疗目标: : : : 减少血栓形成、稳定血凝块减少血栓形成、稳定血凝块: : 阿司匹林阿司匹林, , 波立维波立维 减少心肌供养需求减少心肌供养需求: beta: beta受体阻滞剂受体阻滞剂, ,
6、 硝酸甘油硝酸甘油药物治疗是药物治疗是stemi治疗中的重要方法之一治疗中的重要方法之一药物治疗患者特征：药物治疗患者特征：药物治疗患者特征：药物治疗患者特征： 溶拴（溶拴（溶拴（溶拴（33小时）成功后症状小时）成功后症状小时）成功后症状小时）成功后症状 稳定而采用保守治疗稳定而采用保守治疗稳定而采用保守治疗稳定而采用保守治疗 stemistemi症状发作症状发作症状发作症状发作121212小时后小时后小时后小时后: : 并且病情稳定的患者并且病情稳定的患者并且病情稳定的患者并且病情稳定的患者 病情不稳定但存在急诊病情不稳定但存在急诊病情不稳定但存在急诊病情不稳定但存在急诊pcipci的禁忌症
7、的禁忌症的禁忌症的禁忌症adapted from esc guidelines for pci: european heart journal 2005, 26, 804-847 (急诊急诊pci)stemistemi( (症状发作症状发作症状发作症状发作 1212小时小时小时小时) )病情是否稳定病情是否稳定病情是否稳定病情是否稳定急诊急诊急诊急诊pcipci药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗mtmt 药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗mtmt否否是是存在存在急诊急诊pci禁忌禁忌存在直接pci禁忌 stemi药物再灌注治疗药物再灌注治疗 组成要素fibrinolyticskfibrin- sp
8、ecificbolusantiplateletasagp iib/iiia thienopyridineanticoagulantufh alternative agents抗栓治疗靶目标抗栓治疗靶目标包括凝血酶、血小板和纤维蛋白包括凝血酶、血小板和纤维蛋白tissue factorplasma clottingcascadeprothrombinthrombinfibrinogenfibrinthrombusplatelet aggregationconformational activation of gp iib/iiiacollagenthromboxane a2adpataspiri
9、nclopidogrelprasugrelazd6140gp iib/iiiainhibitorsbivalirudinbivalirudinfactorxalmwhlmwhheparinheparinfondaparinuxfondaparinuxtraantiplateletanticoagulationat抗血小板药物抗血小板药物u 阿司匹林阿司匹林u 噻吩吡啶类噻吩吡啶类: : 氯吡格雷、抵克力得氯吡格雷、抵克力得u 血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/ab/a拮抗剂拮抗剂: : 阿昔单抗、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班依替巴肽、替罗非班抗凝药物抗凝药物u普通肝素普通肝素u低分子肝素低分子肝素
10、- -依诺肝素（克赛）依诺肝素（克赛） - -那屈肝素（速碧林）那屈肝素（速碧林） - -达肝素（法安明）达肝素（法安明）u磺达肝癸钠磺达肝癸钠u比伐卢定比伐卢定 acs抗凝治疗：抗凝治疗：ste-acs非介入治疗非介入治疗新的证据新的证据stemi 6 小时符合溶栓指征小时符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂 (tnk,tpa, rpa, sk)普通肝素普通肝素60 u/kg 负荷剂量12 u/kg/h 维持 48 小时以上 依诺肝素依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量负荷剂量 皮下皮下 1.0 mg/kg q12h (出院出院) 75 y : 无负荷剂量无负荷剂量 皮下皮下 0.75
11、 mg/kg q12h (出院出院)crcl 30: 1.0 mg/kg q24 h双盲双模拟期30天随访天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：主要安全性终点：timi严重出血事件严重出血事件阿司匹林 (asa)97 % 在溶栓治疗开始在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，内接受了研究药物治疗， 中位住院时间中位住院时间10天天n=20,506tnk: tenecteplase; tpa: tissue plasminogen activator; rpa: reteplase; sk: streptokinase; ufh: unf
12、ractionated heparin; crcl: creatinine clearance stemi: st-segment elevation myocardial infarction;mi:myocardialinfarction; timi:thrombolysis in myocardial infarctionextracttimi 25:extracttimi 25:依诺肝素优于普通肝素依诺肝素优于普通肝素antman em, et al. antman em, et al. n engl j medn engl j med. 2006;354:1477. . 2006;3
13、54:1477. 首要终点30天天 死亡死亡/非致死性心梗非致死性心梗次要终点30 天死亡天死亡/非致死性心梗非致死性心梗/紧急血运重建紧急血运重建percentpercentdays days percentpercentufh12.0enox9.9 rr = 0.83p = 0.000003 days days ufh14.5enox11.7rr = 0.81 rr = 0.81 p p = 0.000001= 0.000001 0-3-6-9-12-15-0510152025300510152025300-3-6-9-12-15-rrr=17%rrr=19%抗凝治疗对抗凝治疗对stemi
14、患者的影响患者的影响-依诺肝素依诺肝素vs普通肝素普通肝素安全性终点，临床净获益（安全性终点，临床净获益（30天）天）daysdays events (%) events (%) ufh enox 死亡死亡死亡死亡 / /心梗心梗心梗心梗 / / 致残致残致残致残 rr 0.83rr 0.83p p 0.0001 0.0001 临床净获益临床净获益临床净获益临床净获益ufh (n = 10,151)ufh (n = 10,151)enox (n = 10,176)enox (n = 10,176)ard 0.7%ard 0.7%rr 1.53rr 1.53p p 0.0001 0.0001 严
15、重出血严重出血严重出血严重出血 (timi) (timi)138n = 44n = 44(0.4%)(0.4%)n = 80n = 80(0.8%)(0.8%)211died by died by 30 days30 daysp p = 0.001 = 0.001percentpercentantman em, et al. antman em, et al. n engl j medn engl j med. 2006;354:1477-1488. 2006;354:1477-1488.每每10001000例接受依诺肝素治疗的患者例接受依诺肝素治疗的患者, ,较较ufhufh减少缺血事件减少
16、缺血事件2828次次仅增加仅增加4 4次次timitimi非致命性出血风险非致命性出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件事件 / 1000 患者患者非致命性心梗非致命性心梗紧急血运重建紧急血运重建死亡死亡timi 严重出血严重出血(非致命非致命)(不增加非致命性颅内出血不增加非致命性颅内出血)依诺肝素显示更佳的临床净获益依诺肝素显示更佳的临床净获益在随机后48小时内不推荐进行择期pci如果需要进行治疗时，仅能使用试验提供的双盲药物无交叉 - 使用依诺肝素的患者在接受pci时，仍然使用依诺肝素当最后一次皮下给药后8小时内进行球囊扩张时，不必额外追加负荷量如果最后一次皮下给药已超过
17、8小时，静脉给予0.3 mg/kg 负荷剂量依诺肝素extract-timi 25 患者中患者中pci原则原则?n = 20,479 patients extract-timi 25 n = 2,272 pci by 30 days n = 2,404 pci by 30 daysantman em, et al. n engl j med. 2006;354:1477-88.gibson m, et al. wcc 2006.extract-timi 25 extract-timi 25 无论病人做无论病人做无论病人做无论病人做pci pci 与否与否与否与否, ,均能从克赛获益均能从克赛获
18、益均能从克赛获益均能从克赛获益; ;做做做做pcipci的病人的病人的病人的病人, ,克赛与普通肝素相比相对风险下降克赛与普通肝素相比相对风险下降克赛与普通肝素相比相对风险下降克赛与普通肝素相比相对风险下降23#% n = 10,256 enox. n = 10,223 ufh 03691215051015202530death/mi (%) enox. 9.9% ufh 12.0%rrr = 17%p 48h，建议予非，建议予非ufh抗凝治疗方案）抗凝治疗方案）疗效确定的疗效确定的ufh抗凝方案抗凝方案:初始治疗：静推初始治疗：静推ufh60u/kg(最大剂量最大剂量4000u)，继以，
19、继以12u/kg/h静注静注(最大剂量最大剂量1000u/h)，调整剂量控制，调整剂量控制aptt在在1.5-2.0倍倍(约约50-70秒秒) (注注:已有数据不支持无持续抗凝适应证的患者延长已有数据不支持无持续抗凝适应证的患者延长ufh静注静注48h可可获益；随着应用获益；随着应用ufh时间延长时间延长,发生发生hit的危险增高的危险增高.)pci患者的抗凝治疗方案：初始接受患者的抗凝治疗方案：初始接受ufh治疗者，术中需额外静推治疗者，术中需额外静推ufh，应考虑是否接受了，应考虑是否接受了gp iib/iiia治疗。比伐卢定可能也可以用于治疗。比伐卢定可能也可以用于初始接受初始接受ufh
20、治疗的患者治疗的患者cc2007年更新对年更新对ufh的建议的建议2007年年acc/aha stemi指南更新指南更新2007年年acc/aha更新对抗凝的建议更新对抗凝的建议i iia iib iiia因延长因延长ufh治疗时间可使治疗时间可使hit发生危险增高，发生危险增高，如抗凝时间如抗凝时间48h，建议予非建议予非ufh抗凝治疗方案抗凝治疗方案疗效确定的依诺肝素抗凝方案疗效确定的依诺肝素抗凝方案:依诺肝素（血清肌酐依诺肝素（血清肌酐:男性男性2.5mg/dl，女性，女性2.0mg/dl）:75岁患岁患者者,初始治疗初始治疗:30mg静推静推,15min后继以皮下注射后继以皮下注射1.
21、0mg/kg q.12h；7575岁的患者岁的患者，不予静推用药，按，不予静推用药，按0.75mg/kg q.12h皮下注射；无皮下注射；无论年龄多少，如果治疗期间肌酐清除率（用论年龄多少，如果治疗期间肌酐清除率（用cockroft-gault公式公式计算）计算）30ml/min，皮下给药方案为，皮下给药方案为1.0mg/kg/24h。在住院期间在住院期间应持续给予依诺肝素维持剂量达应持续给予依诺肝素维持剂量达8天天。pci患者的抗凝治疗方案：患者的抗凝治疗方案：pci术前接受依诺肝素治疗的患者，术前接受依诺肝素治疗的患者， 如如最后一次皮下给药最后一次皮下给药8h，无须额外给依诺肝素，无须额外给依诺肝素，如最后一次皮下给，如最后一次皮下给药时间为药时间为812h，额外给予依诺肝素，额外给予依诺肝素0.3mg/kg.iv。ba克赛克赛(依诺肝素依诺肝素)是目前唯一拥有是目前唯一拥有stemi适应症的低分子肝素适应症的低分子肝素thank you!thank you!